Toxicokinetics of Inhaled Trimethylbenzenes in Man

Abstract

In the toxicological risk assessment, data on the uptake and disposition (toxicokinetics) of the chemical is important. The three isomeric trimethylbenzenes (TMBs) are widely used as components in solvent mixtures and motor fuels. The aim of the present investigation was to study the human toxicokinetics of inhaled TMB vapours and in particular of 1,2,4-TMB. Liquid/air partition coefficients of the TMBs were determined in vitro by the vial equilibration method. The results indicate a pronounced affinity for blood and adipose tissue whereas partitioning to water was low. Inhalation chamber exposures of male healthy volunteers were performed for 2 h during light physical exercise. Exposure level for each TMB-isomer was 25 ppm. In addition, an exposure to 2 ppm of 1,2,4-TMB was performed. Furthermore, the same men were exposed to 2 ppm of 1,2,4-TMB in white spirit. A method for determination of dimethylhippuric acids (DMHAs), specific metabolites of TMBs, was developed. The excretion of DMHAs in urine after TMB exposure was measured. The relative respiratory uptake was high (56-64%) and exhalation of unmetabolised TMBs amounted to 20-37% of the absorbed amount. The results from the different exposure conditions indicate a tendency towards a deviation from first order kinetics for 1,2,4-TMB at the present Swedish occupational exposure limit (25 ppm). This suggests partial metabolic saturation. In addition, 1,2,4-TMB kinetics was affected by other components in white spirit. The recovery of DMHAs within 24 h varied between the TMBs isomers in the range 3-22% of the absorbed amount. Half-times of the DMHAs were in the range 4-8 h. The data suggests that the importance of the metabolic route yielding 3,4-DMHA from 1,2,4-TMB increases with increasing air levels and after exposure to white spirit. A physiologically based toxicokinetic model was developed for 1,2,4-TMB using blood and exhaled air levels of 1,2,4-TMB as well as urinary excretion rates of 3,4-DMHA from the two exposures to 1,2,4-TMB. The model was used to expand from a 2 h exposure to exposure for 8 h at different work loads and different air levels as well as exposure during a working week. Simulations indicated that work load has a pronounced influence on 1,2,4-TMB levels in blood and exhaled air as well as the excretion of 3,4-DMHA. Thus, for certain work tasks internal exposure may be incorrectly estimated by air monitoring. 1,2,4-TMB in venous blood or exhaled air and the urinary excretion of 3,4- DMHA can be used as biological indicators of 1,2,4-TMB exposure. Sampling at the end of the working shift gives an indication of the same day's exposure whereas sampling prior to shift towards the end of the week or after the weekend reflects the exposure during the entire week.

Vid toxikologisk riskbedömning av kemiska ämnen är kunskaper om ämnenas upptag och omsättning (toxikokinetik) viktiga. De tre isomererna av trimetylbensener (TMB) förekommer allmänt i lösningsmedelsblandningar och motorbränslen. Syftet med studien var att studera upptag och omsättning av trimetylbensener hos människa. Fördelningskvoter (vätska/luft) för trimetylbensener bestämdes in vitro i blod, olivolja och vatten. Resultaten tyder på en uttalad affinitet för blod och fettväv. Friska, frivilliga män exponerades i en kammare för ångor av trimetylbensen i 2 h under lätt fysiskt arbete. Exponeringsnivåerna var 25 ppm av var och en av isomererna och dessutom 2 ppm 1,2,4-TMB. Samma försökspersoner exponerades dessutom för 2 ppm 1,2,4-TMB i lacknafta. En metod utvecklades för bestämning av dimetylhippursyror (DMHA) som är specifika metaboliter av trimetylbensener. Utsöndringen av DMHA i urin mättes efter exponeringarna för trimetylbensener. Det relativa upptaget av trimetylbensener via andningsvägarna var högt (56- 64%) och utandning av ometaboliserat lösningsmedel uppgick till 20-37% av upptagen mängd. Resultaten från de olika exponeringsbetingelserna indikerade en avvikelse från första ordningens kinetik för 1,2,4-TMB redan vid det nuvarande svenska nivågränsvärdet på 25 ppm. Dessutom indikerade lacknaftaexponeringen att kinetiken för 1,2,4-TMB påverkas av övriga komponenter i blandningen. Utbytet av DMHA inom ett dygn efter påbörjad exponering varierade för de tre isomererna mellan 3 och 22% av upptagen mängd. Halveringstiderna för DMHA var 4-8 timmar. Resultaten indikerar att betydelsen av den metabolismväg som ger 3,4-DMHA ökar med ökande lufthalter av 1,2,4-TMB. En fysiologiskt baserad toxikokinetisk modell utvecklades för 1,2,4-TMB med hjälp av data från de två exponeringarna avseende 1,2,4-TMB i blod och utandningsluft samt utsöndringen av 3,4-DMHA. Modellen användes för att expandera från en 2 timmars exponering till heldagsexponering vid olika fysisk arbetsbelastning och exponeringsnivåer. Simuleringarna visade att arbetsbelastningen har stor betydelse för nivåerna av 1,2,4-TMB i blod och utandningsluft. Exponeringen vid tungt fysiskt arbete kan därför underskattas vid mätning av halten 1,2,4-TMB i luft. 1,2,4-TMB i venöst blod eller utandningsluft och 3,4-DMHA i urin kan användas som biologiska markörer för TMB- exponering. Provtagning vid slutet av ett arbetspass speglar dagens exponering medan provtagning på morgonen mot slutet av veckan ger ett mått på hela veckans exponering.