Physiologically based pharmacokinetic modeling in risk assessment : Development of Bayesian population methods

Abstract

In risk assessment of risk chemicals, variability in susceptibility in the population is an important aspect. The health hazard of a pollutant is related to the internal exposure to the chemical, i.e. the target dose, rather than the external exposure. The target dose may be calculated by physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Furthermore, variability in target dose may be estimated by introducing variability in the physiological, anatomical, and biochemical parameters of the model. Data on these toxicokinetic model parameters may be found in the scientific literature. Since the early seventies, a large number of experimental inhalation studies of the kinetics of several volatiles in human volunteers have been performed at the National Institute for Working Life in Solna. To this day, only very limited analyses of these extensive data have been performed. A Bayesian analysis makes it possible to merge a priori knowledge from the literature with the information in experimental data. If combined with population PBPK modeling, the Bayesian approach may yield posterior estimates of the toxicokinetic parameters for each subject, as well as for the population. One way of producing these estimates is by so-called Markov-chain Monte Carlo (MCMC) simulation. The aim of the thesis was to apply the MCMC technique on previously published experimental data. Another objective was to assess the reliability of PBPK models in general by the combination of the extensive data and Bayesian population techniques. The population kinetics of methyl chloride, dichloromethane, toluene and styrene were assessed. The calibrated model for dichloromethane was used to predict cancer risk in a simulated Swedish population. In some cases, the respiratory uptake of volatiles was found to be lower than predicted from reference values on alveolar ventilation. The perfusion of fat tissue was found to be a complex process that needs special attention in PBPK modeling. These results provide a significant contribution to the field of PBPK modeling of risk chemicals. Appropriate statistical treatment of uncertainty and variability may increase confidence in model results and ultimately contribute to an improved scientific basis for the estimation of occupational health risks.

Fysiologiskt baserade modeller inom riskbedömning. Utveckling av Bayesianska populationsmetoder Vid riskbedömning av kemiska ämnen är en fundamental frågeställning variation i känslighet i befolkningen. Risken som förknippas med exponering för ett viss ämne är relaterad till den inre exponeringen, den s k måldosen, snarare än den yttre exponeringsnivån. Måldoser kan beräknas med hjälp av fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK-) modeller. Variabilitet i måldos kan sedan skattas genom att inkorporera variabilitet i modellens fysiologiska, anatomiska och biokemiska parametrar. Uppgifter om dessa toxikokinetiska modellparametrar kan återfinnas i den vetenskapliga litteraturen. Vid Arbetslivsinstitutet och dess föregångare har sedan nästan 30 år bedrivits studier kring upptag och omsättning av en lång rad lösningsmedelsångor och andra flyktiga ämnen hos frivilliga försökspersoner. Endast mycket begränsade analyser av dessa extensiva data har tidigare utförts. I en Bayesiansk analys är det möjligt att införliva a priori-kunskapen från den vetenskapliga litteraturen med informationen från experimentella data. Om denna metodik kombineras med populationsmodeller så ger ett Bayesianskt angreppssätt skattningar av toxikokokinetiska parametrar för såväl allmänpopulationen som individen. Ett sätt att producera dessa estimat är med hjälp av s k Markovkedje-Monte Carlo- (MCMC-) simulering. Avhandlingens målsättning var att tillämpa MCMC-metodiken på tidigare publicerade experimentella data. En annan målsättning var att bedöma tillförlitligheten av PBPK-modeller i allmänhet genom kombinationen av extensiva data och Bayesianska metoder. Populationskinetiken för metylklorid, diklormetan, toluen och styren uppskattades. Den kalibrerade modellen för diklormetan användes för att skatta cancerrisk i en simulerad svensk population vid livslång exponering. Upptaget via andningsvägarna befanns i vissa fall vara lägre än vad som kunde antas utifrån litteraturdata. Genomblödningen av fettväv befanns vara en komplex process som kräver speciell uppärksamhet i PBPK-modellstudier. Dessa resultat utgör ett viktigt bidrag till litteraturen om PBPK-modeller för riskkemikalier. En lämplig statistisk behandling av osäkerhet och variabilitet kan öka pålitligheten hos modellernas förutsägelser och bidrar således till en förbättrad vetenskaplig bas för skattning av hälsorisker i arbetsmiljön. Nyckelord: metylklorid, diklormetan, toluen, styren, osäkerhet, intra-individuell variabilitet, riskbedömning, fysiologiskt baserade modeller, Markovkedje-Monte Carlo, PBPK, Bayesiansk, populationsmodeller