Targeted therapy in metastaical melanoma: Clinical evaluation and biomarkers for response
Utvärdering av målinriktad behandling mot spridd melanomsjukdom
Abstract
BRAF-MEK-inhibition and real world data in metastatic melanoma: Clinical evaluation and biomarkers for response Degree project, programme in medicine, 2018 Christoffer Kvarnström Supervisors: Lars Ny and Henrik Jespersen Department of Oncology, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden
Background: Previous trials has demonstrated efficacy for dabrafenib + trametinib in treating metastatic melanoma. In this setting S100b is often used as biomarker in clinical routine but has not yet been validated for the purpose.
Aim:
1) To evaluate the use of the BRAF-MEK-inhibitors dabrafenib and trametinib in patients with metastatic melanoma at a single institution in a clinical setting.
2) To evaluate the use of S100b as a biomarker for treatment response and disease progression in the same population.
Method: Retrospective descriptive study of medical records from all patients starting treatment with dabrafenib and trametinib between 1st of February 2016 to 31st of January 2018. Survival analysis and description of S100b concentrations in relation to treatment response and disease progression.
Results: 59 patients received dabrafenib and trametinib for the first time. The clinical response rate (CRR) was 83.1%. The overall survival (OS) rate at 12 months was 65.0%. Median OS was 15 months. The progression free survival (PFS) rate at 12 months was 20.6%. Median PFS was 6.5 months. Patients with brain metastases had a significantly lower OS compared to other patients (median 9.3 months compared to 19.9 months). 94.6% of the patients responding to treatment had a concordant decrease in S100b concentration. 50% of the patients not responding to treatment had a decrease in S100b concentration. Approximately 2/3 of all patients that progressed in their disease had an elevated S100b concentration at date of progression (+/- 1 week), or 2-14 weeks before disease progression. In a separate cohort of 12 patients who had previously been treated with a line of BRAF-MEK-inhibitors, 83.3% responded to treatment.
Conclusion: Patient treated with dabrafenib + trametinib in this clinical evaluation had a lower OS compared to previous trials. There are however important differences between the treated populations, e.g. in this evaluation, a large subpopulation of patients had brain metastases, which significantly lowered survival. Most patients respond and benefit from treatment but mostly only for a limited amount of time. This is also applicable for patients receiving treatment a second time. The role of S100b as a useful biomarker for predicting
Degree
Student essay
Other description
Malignt melanom är en cancersjukdom som utgår från hudens pigmentceller. I Sverige drabbas ca 4 000 människor av malignt melanom årligen vilket gör det till Sveriges femte vanligaste cancersjukdom. Fler och fler människor drabbas av sjukdomen varje år och det även om man tar hänsyn till en växande och åldrande befolkning. Solexponering, ljus hudfärg och ärftlighet är alla riskfaktorer för att drabbas av sjukdomen. Om tumören upptäcks i ett tidigt skede begränsad till huden botas och överlever de allra flesta genom att denna avlägsnas kirurgiskt från huden. Om tumören hunnit sprida sig till ett eller flera av kroppens organ behandlas däremot sjukdom med läkemedel. Historisk sett har behandlingen vid spridd sjukdom varit begränsad till cellgifter i symptomlindrande syfte. Denna behandling påverkar inte sjukdomens förlopp och de flesta drabbade avled därför till följd av sjukdomen inom cirka ett år.
På senare tid har flertalet nya läkemedel tagits fram verksamma mot spridd melanomsjukdom. Läkemedlen kan i huvudsak delas in i två huvudtyper med skilda verkningsmekanismer: 1. läkemedel som modulerar immunsystemet så att det bekämpar tumören på ett mer effektivt sätt och 2. läkemedel som verkar mot specifika egenskaper unika för tumören, så kallad målinriktad terapi. År 2012 godkändes det första läkemedlet i kategorin målinriktad terapi i Sverige tätt följt av nya immunmodulerande läkemedel. Dessa läkemedel har tillsammans bidragit till att förlänga överlevnaden markant hos patienter med spridd melanomsjukdom.
År 2016 godkändes i Sverige en specifik kombinationsbehandling inom kategorin målinriktad terapi. Denna kombinationsbehandling hade tidigare utvärderats i flera stora multinationella
studier med goda resultat. Dessa studier exkluderade dock flertalet kategorier av patienter som nu får behandlingen ute på klinikerna(i ”verkligheten”). Detta gäller exempelvis patienter med ett malignt melanom som spridit sig till hjärnan samt patienter som är väldigt trötta och påverkade av sin sjukdom. Vi ville därför utvärdera behandlingen och se om patienterna som behandlas på onkologiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset hade samma nytta av behandlingen som de i tidigare multinationella studier. Utöver detta ville vi även utvärdera om ett specifikt blodprov kallat S100b kunde användas för att förutse behandlingssvar och eventuell behandlingsresistens i samma patientgrupp.
Totalt 59 patienter påbörjade behandlingen mellan 1 februari 2016 och 31 januari 2018. Det visade sig att behandlingen var mindre effektiv hos dessa patienter jämfört med vad som observerats i tidigare multinationella studier. Detta bedöms främst bero på att runt 40% av patienterna som fått behandlingen hade spridning av sjukdomen till hjärnan. Dessa patienter hade en statistiskt signifikant kortare överlevnad jämfört med alla andra patienter i denna studie och var en patientkategori som inte fått vara med i tidigare multinationella studier.
Immunmodulerande behandling räknas idag som förstahandsbehandling mot spridd malignt melanomsjukdom vilket gör att endast patienter som ej bedöms gynnas av eller klara av denna behandling får behandling med målinriktad terapi. Detta är svårt sjuka patienter med flertalet riskfaktorer för en kortare överlevnad. Detta är också en förklaring till det något sämre resultatet i denna studie.
S100b visade sig uppvisa bristande förutsättning till att användas ensamt för att förutsäga behandlingssvar och behandlingsresistens. Blodprovet kan dock lämpa sig bra tillsammans med andra prover och röntgenundersökningar för att skapa en bättre helhetsbild av behandlingssvar och eventuell resistensutveckling hos varje enskild patient som står på behandling med målinriktad terapi.
Collections
View/
Date
2020-09-28Author
Kvarnström, Christoffer
Keywords
Metastatic melanoma, BRAF, MEK, S100b, clinical outcome
Language
eng