141. Isoflurane, sevoflurane and desflurane

Abstract

Saber AT and Hougaard KS. The Nordic Expert Group for Criteria Documentation of Health Risks from Chemicals. 141. Isoflurane, sevoflurane and desflurane. Arbete och Hälsa 2009;43(9):1-117. Isoflurane, sevoflurane and desflurane (fluranes) are halogenated ethers. They are stable, clear, and colourless volatile liquids at room temperature. None of the fluranes occur naturally. The sole use of fluranes is as anaesthetic agents after vapourisation. Isoflurane is the most potent, and 50% of human subjects inhaling 12 000 ppm remain immobile when exposed to a painful stimulus (MAC). MACvalues for sevoflurane and desflurane are 21 000 and 60 000 ppm, respectively. Occupational exposure occurs mainly by inhalation and remains generally below 2 ppm in the most recent assessments. Effects have primarily been studied at anaesthetic dose levels at a single occasion rather than in personnel exposed to low concentrations for long periods. Isoflurane is the most studied of the three compounds, whereas the toxicological database on sevoflurane is limited and the one on desflurane is very poor. Due to the properties of the three fluranes, i.e. low irritancy and low frequency of side-effects even at the anaesthetic level, neurological effects are considered to be the critical effect for acute exposures. For isoflurane, the acute human lowest observed adverse effect level (LOAEL) is 600 ppm (eye movement). An overall LOAEL can be set at 150 ppm, at which continuous exposure for 35 days was associated with reduced body weight gain in mice. For sevoflurane, an acute effect on neuropsychological function in humans was observed at 1 000 ppm. Sevoflurane also caused analgesia at 1 050 ppm in rats. Data for desflurane are very scarce. In rats, impaired cognitive function was observed at acute exposure to 4 400 ppm. For the three fluranes, studies on effects of long-term exposure are scarce or non-existing. A few studies of subjects exposed occupationally or during anaesthesia have shown genotoxicity. In some of the studies, co-exposure to nitrous oxide or premedication hampers interpretation. The few animal studies on carcinogenicity do not indicate that isoflurane is carcinogenic. Irritative effects would not be expected to occur at exposure levels present in the workplace, whereas at anaesthetic dose levels, especially desflurane but also isoflurane irritates the airways. Sevoflurane seems to irritate the airways to a lesser extent. Only a few cases of contact dermatitis, occupational asthma and allergy to isoflurane and sevoflurane have been described. Keywords: anaesthetic, desflurane, isoflurane, neurotoxicity, occupational exposure limit, review, risk assessment, sevoflurane, toxicity Isofluran, sevofluran og desfluran (fluraner) er halogenerede ætere. De er stabile, klare og farveløse fordampelige væsker ved stuetemperatur. Ingen af fluranerne forekommer naturligt. Fluraner anvendes udelukkende som anæsteserende stoffer efter fordampning. Isofluran er det mest potente af fluranerne, og 50% af de mennesker, som indånder 12 000 ppm forbliver immobile ved udsættelse for smertefulde stimuli (MAC). MAC-værdierne for sevofluran og desfluran er henholdsvis 21 000 og 60 000 ppm. Erhvervsmæssig eksponering forekommer primært ved indånding og eksponeringsniveauerne ligger generelt under 2 ppm i nyere undersøgelser. Effekterne er fortrinsvis studeret efter enkeltudsættelser for anæstetiske doser frem for efter personales længerevarende eksponering ved lavere doser. Isofluran er den best undersøgte af de tre forbindelser. Den toksikologiske viden om sevofluran og desfluran er henholdsvis begrænset og meget ringe. Eftersom de tre fluraner selv ved anæstetiske doser er associeret med ringe luftvejsirritation og en lav frekvens af bivirkninger, anses neurologiske effekter som den kritiske effekt ved akutte eksponeringer. For isofluran er der observeret en akut human LOAEL på 600 ppm (øjenbevægelse). En overordnet LOAEL bestemmes til 150 ppm, hvor kontinuert eksponering i 35 dage var forbundet med reduceret kropsvægtsøgning i mus. For sevofluran blev der ved 1 000 ppm observeret en akut påvirkning af neuropsykologiske funktioner i mennesker. Sevofluran forårsagede analgesi (nedsat smertefølsomhed) ved 1 050 ppm i rotter. Data for desfluran er meget begrænsede. Rotter udviste nedsat kognitiv funktion ved akut eksponering ved 4 400 ppm. For de tre fluraner er studier af effekter af langtidseksponering begrænset eller ikke-eksisterende. Enkelte studier af personer eksponeret erhvervsmæssigt eller ved anæstesi har vist genotoksicitet. I nogle af disse studier besværliggøres fortolkningen af resultaterne af samtidig eksponering for dinitrogenoxid eller premedicinering. De få dyrestudier af carcinogenicitet indikerer ikke at isofluran er carcinogent. Irritative effekter forventes ikke at forekomme ved de eksponeringsniveauer, som findes på arbejdspladser. Derimod irriterer især desfluran men også isofluran luftvejene ved anæstetiske dosisniveauer. Sevofluran irriterer tilsyneladende luftvejene i mindre grad. Der er blevet beskrevet ganske få tilfælde af kontaktdermatitis, erhvervsbetinget astma og allergi overfor isofluran og sevofluran. Nøgleord: anæstesimiddel, desfluran, erhvervsmæssig grænseværdi, isofluran, neurotoksicitet, review, risikovurdering, sevofluran, toksicitet